TECARTUS 0,4 - 2 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion, boîte de 1 poche de cryoconservation de 68 ml

Lymphome à cellules du manteau

Tecartus est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) réfractaire ou en rechute après au moins deux lignes de traitement systémique, dont un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Leucémie aiguë lymphoblastique

Tecartus est indiqué pour le traitement des patients adultes âgés de 26 ans et plus atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules précurseurs B réfractaire ou en rechute.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les contre-indications liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans.

Usage autologue

Tecartus est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Tecartus. Ne pas perfuser Tecartus si les informations figurant sur l'étiquette de la cassette spécifique au patient ne correspondent pas à l'identité du patient prévu.

Généralités

Les mises en garde et précautions d'emploi liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par Tecartus, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes :

• Effets indésirables graves non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
• Infection ou maladie inflammatoire active non contrôlée.
• Réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD) active.

Dans certains cas, le traitement peut être reporté après l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est reportée de plus de 2 semaines après que le patient ait reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, il faut lui administrer à nouveau la chimiothérapie lymphodéplétive (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Surveillance après la perfusion

Les patients doivent être suivis quotidiennement pendant les 7 premiers jours suivant la perfusion pour détecter d'éventuels signes et symptômes de SRC, d'événements neurologiques et d'autres toxicités. Les médecins peuvent envisager une hospitalisation pendant les 7 premiers jours ou en cas d'apparition des premiers signes ou symptômes d'un SRC et/ou d'événements neurologiques. À l'issue des 7 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.

Les patients doivent rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes de SRC ou d'effets indésirables neurologiques. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet.

Tests sérologiques

Un dépistage sérologique du VHB, du VHC et du VIH doit être pratiqué avant de récolter les cellules pour la fabrication de Tecartus (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dons de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Tecartus ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.

Lymphome actif du système nerveux central (SNC)

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ce médicament chez les patients atteints d'un lymphome actif du SNC défini par des métastases cérébrales confirmées par imagerie. Dans la LAL, des patients asymptomatiques atteints, au maximum, de maladie SNC 2 (définie comme un nombre de globules blancs < 5/µL dans le liquide céphalorachidien avec présence de lymphoblastes) sans changement neurologique évident sur le plan clinique ont été traités par Tecartus. Cependant, les données sont limitées dans cette population. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Tecartus n'a pas été établi dans ces populations.

Maladie concomitante

Les patients ayant des antécédents ou atteints d'une maladie du SNC active ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate(s) ont été exclus des études. Ces patients sont susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.

Syndrome de relargage cytokinique

Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un SRC. Des SRC sévères, pouvant être fatals, ont été observés avec Tecartus, dans un délai de survenue médian de 3 jours (intervalle : 1 à 13 jours). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes de ces événements, tels qu'une forte fièvre, une hypotension, une hypoxie, des frissons, une tachycardie et des céphalées (voir rubrique Effets indésirables). Le SRC doit être pris en charge à la discrétion du médecin, en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du SRC décrit dans le Tableau 1.

Le diagnostic de SRC requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection.

Prise en charge du syndrome de relargage cytokinique associé à Tecartus

Au moins 1 dose par patient de tocilizumab, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6), doit être sur site et disponible pour administration, avant la perfusion de Tecartus. L'établissement de santé qualifié doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées en remplacement du tocilizumab pour prendre en charge un SRC.

Des algorithmes de traitement ont été développés pour atténuer certains symptômes de SRC ressentis par les patients traités par Tecartus. Ceux-ci incluent l'utilisation du tocilizumab, seul ou associé à des corticoïdes, comme résumé dans le Tableau 1. Les patients qui présentent un SRC _{de Grade ≥} 2 (par exemple, une hypotension ne répondant pas à un remplissage vasculaire ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un SRC sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de SRC sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement symptomatique en soins intensifs.

Les SRC ont été associés à des défaillances d'organes (par exemple hépatique, rénale, cardiaque et pulmonaire). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un SRC. Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque médicalement significatif doivent être pris en charge par des traitements standards de soins d'urgence et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées. Dans certains cas, un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) peuvent survenir dans le cadre de SRC.

Une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) doit être envisagée chez les patients atteints de SRC sévère ou ne répondant pas au traitement.

Tecartus continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (tumour necrosis factor, TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de SRC associé à Tecartus.

Tableau 1 Détermination du grade des SRC et recommandations de prise en charge

N/A = Non applicable (a) Lee et al 2014.

(b)  Voir le Tableau 2 pour la prise en charge des effets indésirables neurologiques.

(c)  Voir le Résumé des caractéristiques du produit du tocilizumab pour plus de détails.

Effets indésirables neurologiques

Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), ont été observés chez les patients traités par Tecartus, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals. Le délai de survenue médian a été de 7 jours (intervalle : 1 à 262 jours) après la perfusion de Tecartus (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients qui présentent une toxicité neurologique/ICANS _{de Grade ≥} 2 doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Administrer un traitement symptomatique en soins intensifs en cas de toxicité neurologique/ICANS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital. Les effets indésirables de Grade ≥ 2 doivent être pris en charge selon l'indication clinique par des médicaments anticonvulsivants, non sédatifs. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par Tecartus ayant des effets indésirables neurologiques. Ceux-ci incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un SRC) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, comme résumé dans le Tableau 2.

Tableau 2 Détermination du grade des effets indésirables neurologiques/ICANS et recommandations de prise en charge

Infections et neutropénie fébrile

Des infections sévères, pouvant engager le pronostic vital, ont été très fréquemment observées avec Tecartus (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibiotique doit être administré selon les recommandations locales.

Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de Tecartus (voir rubrique Effets indésirables) et peut être concomitante avec un SRC. En cas de neutropénie fébrile, rechercher une infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, un remplissage vasculaire et d'autres traitements symptomatiques, selon l'indication médicale.

Chez les patients immunodéprimés, des infections opportunistes engageant le pronostic vital et mortelles ont été signalées, notamment des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (par exemple : le HHV-6 et la leucoencéphalopathie multifocale progressive). La possibilité de survenue de ces infections doit être envisagée chez les patients présentant des événements neurologiques et des évaluations diagnostiques appropriées doivent être effectuées.

Réactivation virale

Une réactivation virale, par exemple une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B et peut entraîner dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Tecartus et doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade ≥ 3 ont été très fréquemment observées après la perfusion de Tecartus et incluaient thrombopénie, neutropénie et anémie (voir rubrique Effets indésirables). La numération-formule sanguine des patients doit être surveillée après la perfusion de Tecartus.

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des cellules B, provoquant une hypogammaglobulinémie, peut survenir chez les patients traités par Tecartus. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par Tecartus (voir rubrique Effets indésirables). L'hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Tecartus et le patient doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes, conformément aux recommandations habituelles.

Réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présents dans Tecartus.

Tumeurs malignes secondaires, notamment issues de lymphocytes T

Des tumeurs secondaires malignes peuvent se développer chez les patients traités par Tecartus. Des tumeurs malignes à lymphocytes T ont été signalées à la suite du traitement d'hémopathies malignes par thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou antiBCMA. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, notamment des tumeurs malignes CAR-positives, ont été rapportées dans les semaines et jusqu'à plusieurs années après l'administration d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA. Des décès ont été enregistrés. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées tout au long de la vie des patients. Si une tumeur maligne secondaire survient, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir les modalités de prélèvements d'échantillons d'analyse chez le patient.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de Tecartus. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles.

Greffe antérieure de cellules souches (GVHD)

Il n'est pas recommandé que les patients ayant subi une greffe de cellules souches allogéniques et souffrant de GVHD active aiguë ou chronique reçoivent ce traitement en raison du risque potentiel d'aggravation de la GVHD par Tecartus.

Traitement antérieur par anti-CD19

Tecartus n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie n'exprimant pas le CD19 ayant présenté une rechute suite à un traitement antérieur par anti-CD19.

Leucémie aiguë lymphoblastique n'exprimant pas le CD19

Tecartus n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie n'exprimant pas le CD19 ou ayant un statut CD19 non confirmé.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS fixé à 2 g de sodium par adulte.

Suivi à long terme

Il est attendu des patients qu'ils soient inscrits dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Tecartus.

Résumé du profil de sécurité

Lymphome à cellules du manteau

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Tecartus dans ZUMA-2, une étude de phase 2 dans laquelle 82 patients atteints de LCM en rechute/réfractaire ont reçu une dose unique de cellules CAR T viables positives (2 × 10⁶ ou 0,5 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg), sur la base d'une dose recommandée en fonction du poids.

Les effets indésirables les plus importants et les plus fréquents étaient le SRC (91 %), les infections (55 %) et les encéphalopathies (51 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 56 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents incluaient : encéphalopathie (26 %), infections (28 %) et syndrome de relargage cytokinique (15 %).

Des effets indésirables de Grade ≥ 3 ont été signalés chez 67 % des patients. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 non hématologiques les plus fréquents incluaient infections (34 %) et encéphalopathies (24 %). Les effets indésirables de Grade ≥ 3 hématologiques les plus fréquents incluaient neutropénie (99 %), leucopénie (98 %), lymphopénie (96 %), thrombopénie (65 %) et anémie (56 %).

Leucémie aiguë lymphoblastique

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Tecartus dans ZUMA-3, une étude de phase 1/2 dans laquelle 100 patients atteints de LAL à cellules précurseurs B en rechute/réfractaire ont reçu une dose unique de cellules T viables CAR-positives (0,5 × 10⁶, 1 × 10⁶ ou 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg), sur la base d'une dose recommandée en fonction du poids.

Les effets indésirables les plus importants et les plus fréquents étaient le SRC (91 %), les encéphalopathies (57 %) et les infections (41 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 70 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents incluaient : SRC (25 %), infections (22 %) et encéphalopathie (21 %).

Des effets indésirables de Grade ≥ 3 ont été signalés chez 76 % des patients. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 non hématologiques les plus fréquents incluaient infections (27 %), SRC (25 %) et encéphalopathies (22 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez un total de 182 patients exposés à Tecartus dans deux études cliniques pivots multicentriques, ZUMA-2 (n = 82) et ZUMA-3 (n = 100). Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.

Tableau 3 Effets indésirables identifiés avec Tecartus

Description d'effets indésirables d'intérêt observés dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3 (n = 182) et signalés dans les rapports postérieurs à la mise sur le marché

Syndrome de relargage cytokinique

Un SRC est survenu chez 91 % des patients. Vingt pour cent (20 %) des patients ont présenté un SRC de _{Grade ≥} 3 (sévère ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai médian de survenue était de 3 jours (intervalle : 1 à 13 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle : 1 à 63 jours). Quatre-vingdix-sept pour cent (97 %) des patients ont eu une résolution de leur SRC.

Les signes ou symptômes les plus fréquemment associés au SRC parmi les patients ayant présenté un SRC incluaient la fièvre (94 %), l'hypotension (64 %), l'hypoxie (32 %), les frissons (31 %), la tachycardie (27 %), la tachycardie sinusale (23 %), les céphalées (22 %), la fatigue (16 %) et les nausées (13 %). Les effets indésirables graves pouvant être associés au SRC incluaient l'hypotension (22 %), la fièvre (15 %), l'hypoxie (9 %), la tachycardie (3 %), la dyspnée (2 %) et la tachycardie sinusale (2 %). Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations en matière de surveillance et de prise en charge.

Événements et effets indésirables neurologiques

Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 69 % des patients. Trente-deux pour cent (32 %) des patients ont présenté des effets indésirables de Grade ≥ 3 (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai médian de survenue était de 7 jours (intervalle : 1 à 262 jours). Pour 113 des 125 patients (90,4 %), les événements neurologiques se sont résolus avec une durée médiane de 12 jours (intervalle : 1 à 708 jours). Trois patients présentaient des événements neurologiques en cours au moment du décès, dont un patient pour lequel un événement d'encéphalopathie grave a été rapporté et un autre patient pour lequel un événement d'état confusionnel grave a été rapporté. Les autres événements neurologiques non résolus étaient de Grade 2. Quatre-vingt-treize pour cent de tous les patients traités ont présenté le premier SRC ou événement neurologique dans les 7 premiers jours suivant la perfusion de Tecartus.

Les effets indésirables neurologiques les plus fréquents, y compris les ICANS étaient : tremblements (32 %), état confusionnel (27 %), encéphalopathie (27 %), aphasie (21 %) et agitation (11 %). Des effets indésirables graves, dont des encéphalopathies (15 %), une aphasie (6 %), un état confusionnel (5 %) et des cas graves d'œdème cérébral pouvant avoir une issue fatale sont survenus chez les patients traités par Tecartus. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations en matière de surveillance et de prise en charge.

Neutropénie fébrile et infections

Une neutropénie fébrile a été observée chez 12 % des patients après la perfusion de Tecartus. Des infections sont survenues chez 87 des 182 patients traités par Tecartus dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3. Des infections de Grade ≥ 3 (sévères, mettant en jeu le pronostic vital ou fatales) sont survenues chez 30 % des patients, incluant des infections à agent pathogène non spécifié, bactériennes, fongiques et virales chez 23 %, 8 %, 2 % et 4 % des patients, respectivement. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations en matière de surveillance et de prise en charge.

Cytopénies prolongées

Les cytopénies sont très fréquentes après une chimiothérapie lymphodéplétive préalable et un traitement par Tecartus.

Des cytopénies prolongées (présentes le jour 30 ou après 30 jours ou survenues le jour 30 ou après

30 jours) de Grade ≥ 3 sont survenues chez 48 % des patients et incluaient neutropénies (34 %), thrombopénies (27 %) et anémies (15 %). Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. pour les recommandations en matière de prise en charge.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 12 % des patients. Une hypogammaglobulinémie de Grade ≥ 3 est survenue chez 1 % des patients. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. pour les recommandations en matière de prise en charge.

Immunogénicité

L'immunogénicité de Tecartus a été évaluée au moyen d'un dosage immuno-enzymatique (test ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR anti-CD19. À ce jour, aucune immunogénicité des cellules CAR T anti-CD19 n'a été observée chez les patients atteints de LCM. Sur la base d'un test de screening initial, 17 patients ont été positifs pour des anticorps à un moment ou un autre de l'étude ZUMA-2 ; toutefois, un test orthogonal cellulaire de confirmation a démontré que les 17 patients de l'étude ZUMA-2 étaient tous négatifs pour les anticorps, pour tous les tests effectués. Sur la base d'un test de screening initial, 16 patients ont été positifs pour des anticorps à un moment ou un autre de l'étude ZUMA-3. Parmi les patients disposant d'échantillons évaluables pour des tests de confirmation, deux patients ont été confirmés positifs pour des anticorps après traitement. L'un de ces deux patients avait un taux d'anticorps positif confirmé au mois 6. Le second patient avait un taux d'anticorps positif confirmé au 28^ème jour et au 3^ème mois d'un retraitement. Aucun élément ne prouve que la cinétique d'expansion initiale, la fonction des cellules CAR T et la persistance de Tecartus, ou la sécurité ou l'efficacité de Tecartus, aient été altérées chez ces patients.

Tumeurs malignes secondaires

Les cas d'effet(s) indésirable(s) suivant(s) ont été rapportés après traitement par d'autres produits contenant des cellules CAR-T et pourraient également survenir après un traitement par Tecartus : tumeur maligne secondaire issue de lymphocytes T.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT LE TRAITEMENT :
- Réaliser un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
- Un dépistage sérologique du VHB, du VHC et du VIH doit être pratiqué avant de récolter les cellules pour la fabrication de ce médicament.

SURVEILLANCE :
- Suivi quotidien pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion pour détecter d'éventuels signes et symptômes de syndrome de relargage cytokinique (CRS), d'événements neurologiques et d'autres toxicités.
- Apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion.
- Numération-formule sanguine après la perfusion.
- Taux d'immunoglobulines après le traitement.
- Signes et symptômes du syndrome de lyse tumorale (SLT).
- Recherche de tumeurs malignes secondaires tout au long de la vie des patients

Prise en charge du syndrome de relargage cytokinique (CRS) :
Au moins 1 dose par patient de tocilizumab, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6), doit être sur site et disponible pour administration, avant la perfusion de Tecartus. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Tecartus.

Voir le résumé des caractéristiques des produits de chimiothérapie lymphodéplétive pour toute information sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patients qui reçoivent la chimiothérapie lymphodéplétive.

Les données sur l'exposition systémique au médicament sont insuffisantes pour établir des recommandations sur la durée de la contraception après le traitement par Tecartus.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée disponible concernant l'utilisation de Tecartus chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité de la reproduction et du développement n'a été effectuée chez l'animal afin de déterminer si Tecartus est susceptible de porter atteinte au fœtus lorsqu'il est administré à la femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le risque de transmission de Tecartus au fœtus n'est pas connu.

Du fait de son mécanisme d'action, si les cellules transduites passent la barrière placentaire, elles peuvent avoir un effet toxique pour le fœtus, notamment entraîner une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, Tecartus n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être averties des risques potentiels pour le fœtus. Toute grossesse survenant après traitement par Tecartus doit être discutée avec le médecin traitant.

L'évaluation des taux d'immunoglobulines et de lymphocytes B chez les nouveau-nés de mères traitées par Tecartus doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si Tecartus est excrété dans le lait maternel ou transmis à l'enfant allaité.

Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Tecartus sur la fertilité. Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Tecartus.

L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif peut altérer l'activité de Tecartus. L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est par conséquent déconseillée avant la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration de corticoïdes selon les recommandations sur la gestion de la toxicité n'a pas d'impact sur la croissance et la persistance des cellules CAR T.

Vaccins vivants

La sécurité de la vaccination par les vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par Tecartus n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Tecartus et jusqu'à la restauration immunitaire après le traitement.

Tecartus doit être administré dans un établissement de santé qualifié, par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et la prise en charge des patients traités par Tecartus. Au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de syndrome de relargage cytokinique (SRC) et un équipement d'urgence doivent être disponibles avant la perfusion. L'établissement de santé qualifié doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.

Posologie

Tecartus est strictement réservé pour une utilisation autologue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lymphome à cellules du manteau

Le traitement consiste en une dose unique pour perfusion contenant une dispersion pour perfusion de cellules T viables CAR-positives dans une poche de perfusion. La dose cible est de 2 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg de poids corporel (intervalle : 1 × 10⁶ - 2 × 10⁶ cellules/kg), avec un maximum de 2 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives pour les patients d'un poids ≥ 100 kg.

Il est recommandé de perfuser Tecartus 3 à 14 jours après avoir terminé la chimiothérapie lymphodéplétive pour les patients atteints de LCM. La disponibilité du traitement doit être confirmée avant de commencer la chimiothérapie lymphodéplétive.

Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive) pour les patients atteints de LCM

• Une chimiothérapie lymphodéplétive consistant en l'administration de cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et de fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse doit être administrée avant la perfusion de Tecartus. Les jours recommandés sont les 5^e, 4^e et 3^e jours avant la perfusion de Tecartus.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Le traitement consiste en une dose unique pour perfusion contenant une dispersion pour perfusion de cellules T viables CAR-positives dans une poche de perfusion. La dose cible est de 1 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg de poids corporel, avec un maximum de 1 × 10⁸ cellules T viables CARpositives pour les patients d'un poids _≥ 100 kg.

Il est recommandé de perfuser Tecartus 2 à 14 jours après avoir terminé la chimiothérapie lymphodéplétive chez les patients atteints de LAL. La disponibilité du traitement doit être confirmée avant de commencer la chimiothérapie lymphodéplétive.

Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive) pour les patients atteints de LAL

• Une chimiothérapie lymphodéplétive consistant en l'administration de cyclophosphamide

900 mg/m² par voie intraveineuse pendant 60 minutes doit être administrée avant la perfusion de Tecartus. Cette administration est recommandée le 2^e jour avant la perfusion de Tecartus. De la fludarabine 25 mg/m² par voie intraveineuse pendant 30 minutes doit être administrée avant la perfusion de Tecartus. Les jours recommandés sont les 4^e, 3^e et 2^e jours avant la perfusion de Tecartus.

Lymphome à cellules du manteau et leucémie aiguë lymphoblastique Prémédication

• Afin de réduire le risque de réactions aiguës liées à la perfusion, une prémédication par 500 à 1 000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5 à 25 mg de diphénhydramine par voie intraveineuse ou orale, ou des médicaments équivalents, est recommandée environ 1 heure avant la perfusion de Tecartus.
• L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Surveillance avant la perfusion

• Dans certains groupes de patients à risque, il peut être indiqué de reporter la perfusion de Tecartus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Motifs entraînant le report du traitement).

Surveillance après la perfusion

• Les patients doivent être suivis quotidiennement pendant les 7 premiers jours suivant la perfusion pour détecter d'éventuels signes et symptômes de SRC, d'effets neurologiques et d'autres toxicités. Les médecins peuvent envisager une hospitalisation pendant les 7 premiers jours ou en cas d'apparition des premiers signes ou symptômes d'un SRC et/ou d'effets neurologiques.
• À l'issue des 7 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
• Les patients doivent rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans.

Patients séropositifs au virus de l'hépatite B (VHB), au virus de l'hépatite C (VHC) ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Il n'existe pas de données de fabrication de Tecartus pour des patients ayant un test positif pour le VIH, une infection active par le VHB ou le VHC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi dans cette population.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tecartus chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Tecartus est pour usage intraveineux seulement.

Tecartus ne doit pas être irradié. NE PAS utiliser de filtre de réduction leucocytaire.

Avant administration, confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Tecartus.

Administration

• Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• Il est impératif de disposer du tocilizumab et d'un équipement d'urgence avant la perfusion et pendant la période de surveillance. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.
• Pour un usage autologue uniquement, vérifier que l'ID du patient correspond aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion de Tecartus.
• Une fois que la tubulure a été amorcée, perfuser la totalité du contenu de la poche de perfusion de Tecartus dans les 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.

Pour des consignes détaillées sur la préparation, l'administration, l'exposition accidentelle et l'élimination de Tecartus, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

1 an.

Tecartus est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) après décongélation. Cependant, la perfusion de Tecartus doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation et la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser 30 minutes.

Précautions particulières de conservation :

Tecartus doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C) et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de garantir que des cellules autologues viables sont disponibles pour l'administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucune donnée n'est disponible concernant le surdosage de Tecartus.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, thérapie cellulaire et génique antinéoplasique, Code ATC : L01XL06

Mécanisme d'action

Tecartus, une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre le CD19, se lie aux cellules cancéreuses et aux lymphocytes B normaux exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, le domaine de co-stimulation CD28 et le domaine de signalisation CD3-zêta activent la cascade de signalisation qui conduit à l'activation, à la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à la destruction des cellules cibles exprimant le CD19.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3, après la perfusion de Tecartus, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interféron-gamma (IFN-γ) et le récepteur alpha à l'IL-2 ont été analysés. Un pic d'élévation a généralement été observé dans les 8 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.

En raison de l'effet sur la cible hors tumeur de Tecartus, une période d'aplasie des lymphocytes B peut survenir après le traitement.

Les analyses translationnelles réalisées pour identifier le lien entre les taux de cytokines et l'incidence du SRC ou des effets neurologiques ont montré que des taux plus élevés (au pic et à l'ASC sur 1 mois) de multiples substances analysées dans le sérum, y compris IL-6, IL-10 et TNF-_α, étaient associés à des effets indésirables neurologiques de Grade _≥ 3 et à un SRC de Grade _≥ 3.

Efficacité et sécurité cliniques

LCM réfractaire ou en rechute : ZUMA-2

L'efficacité et la sécurité de Tecartus chez des patients adultes atteints de LCM réfractaire ou en rechute qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline ou de bendamustine, un anticorps anti-CD20, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) (ibrutinib ou acalabrutinib) ont été évaluées dans un essai de phase 2 multicentrique, mono-bras, en ouvert. Les patients éligibles avaient également une progression de la maladie après le dernier protocole ou une maladie réfractaire au traitement le plus récent. Les patients qui présentaient une infection active ou grave, qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCS) allogénique, qui présentaient des cellules malignes dans le liquide céphalorachidien ou des métastases cérébrales, et des antécédents de lymphome du SNC ou des troubles du SNC étaient inéligibles. Dans l'étude ZUMA-2, au total, 74 patients ont été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 68 de ces patients ont été traités par Tecartus. Trois patients n'ont pas reçu Tecartus en raison d'échecs de fabrication. Deux autres patients n'ont pas été traités, principalement du fait d'une progression de la maladie (fatale) après la leucaphérèse. Un patient n'a pas été traité par Tecartus après avoir reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, en raison d'une fibrillation auriculaire active. La population totale d'analyse (FAS) était définie comme l'ensemble des patients qui avaient eu une leucaphérèse. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est fourni dans le Tableau 4.

Tableau 4 Résumé des caractéristiques de la population de l'étude ZUMA-2 à l'inclusion

Tecartus a été administré aux patients en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée : 2 × 10⁸ cellules) après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse, administrées les 5^e, 4^e et 3^e jours avant le traitement. Une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive était autorisée pour contrôler la maladie.

Pour les patients traités par Tecartus, le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle : 9 à 20 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Tecartus était de 27 jours (intervalle : 19 à 74 jours, à l'exception d'une valeur aberrante : 134 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de Tecartus le jour 0 et ont été hospitalisés jusqu'au jour 7 au minimum.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (TRO), déterminé selon les critères de Lugano 2014 par un comité d'évaluation indépendant. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (DDR), la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et la sévérité des événements indésirables.

Pour l'analyse principale, la population d'analyse a été définie a priori et comprenait les 60 premiers patients traités par Tecartus qui ont fait l'objet d'une évaluation de la réponse 6 mois après l'évaluation de la maladie à la semaine 4 après la perfusion de Tecartus. Dans cette population de 60 patients, le TRO était de 93 % avec un taux de RC de 67 %. Le TRO était significativement plus élevé que le taux de contrôle historique prédéfini de 25 % à un seuil de signification unilatéral de 0,025 (p < 0,0001). 

Les analyses d'efficacité de suivi actualisées à 24 mois ont été réalisées sur la population en intention de traiter modifiée (ITTm) qui comprenait les 68 patients traités par Tecartus. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le TRO et le taux de RC chez les 68 patients de la population ITTm étaient respectivement de 91 % et 68 %.

Les résultats de la population FAS issus de l'analyse principale et de l'analyse de suivi à 24 mois sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 Résumé des résultats d'efficacité pour l'étude ZUMA-2

Figure 1 Kaplan-Meier pour la DDR dans la population FAS

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du LCM (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

LAL à cellules précurseurs B réfractaire ou en rechute : ZUMA-3

Un essai de phase 2 multicentrique, en ouvert a évalué l'efficacité et la sécurité de Tecartus chez des patients adultes atteints de LAL à précurseurs B réfractaire ou en rechute. La définition de réfractaire ou en rechute était l'une des suivantes : réfractaire primaire ; première rechute après une rémission durant ≤ 12 mois ; réfractaire ou en rechute après un traitement de seconde ligne ou plus ; réfractaire ou en rechute après une greffe allogénique de cellules souches (allo-GCS) (à condition que la transplantation ait eu lieu ≥ 100 jours avant l'inclusion et qu'aucun médicament immunosuppresseur n'_{ait été pris ≤} 4 semaines avant l'inclusion). L'étude a exclu les patients qui présentaient une infection active ou grave, une réaction du greffon contre l'hôte active et des antécédents de troubles du SNC. Les patients présentant une maladie SNC 2 sans changement neurologique évident sur le plan clinique étaient éligibles. Dans la phase 2 de l'étude ZUMA-3, 71 patients ont au total été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 55 patients ont été traités par Tecartus. Six patients n'ont pas reçu Tecartus en raison d'échecs de fabrication. Huit autres patients n'ont pas été traités, principalement du fait d'EI après la leucaphérèse. Deux patients ayant eu une leucaphérèse et reçu la chimiothérapie lymphodéplétive n'ont pas été traités par Tecartus ; l'un des patients a présenté une bactériémie et une fièvre neutropénique, tandis que l'autre patient ne répondait pas aux critères d'éligibilité après la chimiothérapie lymphodéplétive. La population totale d'analyse (FAS) a inclus tous les patients ayant eu une leucaphérèse et la population en intention de traiter modifiée (ITTm) a inclus tous les patients ayant eu une leucaphérèse et traités par Tecartus dans la phase 2. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est fourni dans le Tableau 6.

Tableau 6 Résumé des caractéristiques de la population de la phase 2 de l'étude ZUMA-3 à l'inclusion

Après la chimiothérapie lymphodéplétive, Tecartus a été administré aux patients sous forme de perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 1 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée : 1 × 10⁸ cellules). Le protocole lymphodéplétif a consisté en 900 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse pendant 60 min le 2^e jour avant la perfusion de Tecartus et 25 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse pendant 30 min les 4^e, 3^e et 2^e jour avant la perfusion de Tecartus. Sur les 55 patients ayant reçu Tecartus, 51 patients ont reçu une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive pour contrôler la maladie.

Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 16 jours (intervalle : 11 à

42 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Tecartus était de 29 jours (intervalle : 20 à 60 jours). La dose médiane était de 1,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de Tecartus le jour 0 et ont été hospitalisés jusqu'au jour 7 au minimum.

Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète globale (RCG) (rémission complète [RC] + rémission complète avec récupération hématologique incomplète [RCi]) chez les patients traités par Tecartus déterminé par un examen indépendant. Chez les 55 patients traités par Tecartus (ITTm), le taux de RCG était de 70,9 %, avec un taux de RC de 56,4 % (Tableau 7), qui était significativement supérieur au taux de contrôle prédéfini de 40 %. Parmi les 39 patients ayant obtenu une RC ou une RCi, le délai médian jusqu'à la réponse était de 1,1 mois (intervalle : 0,85 à 2,99 mois).

Tous les patients traités ont eu un suivi potentiel de ≥ 18 mois, avec un temps de suivi médian de 20,5 mois (IC à 95 % : 0,3 ; 32,6 mois) et un temps de suivi médian pour la SG de 24,0 mois (IC à 95 % : 23,3 ; 24,6).

Tableau 7 Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de l'étude ZUMA-3

Figure 2 Kaplan Meier pour la DDR dans la population en ITTm^a a. La DDR était uniquement définie pour les patients obtenant une RCG, par conséquent, les résultats de l'analyse de la population FAS et en ITTm étaient identiques.

Population pédiatrique

L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de LAL à cellules B et a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus pour le traitement de la population pédiatrique atteinte de LAL pesant moins de 6 kg. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues pour les populations de patients atteints de LCM et de LAL.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Cinétique cellulaire

Lymphome à cellules du manteau

Après la perfusion de 2 x 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg de Tecartus dans l'étude ZUMA-2, les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide, suivie d'une diminution jusqu'à des valeurs proches des valeurs initiales après 3 mois. Les pics des cellules CAR T anti-CD19 ont été observés dans les 7 à 15 premiers jours après la perfusion.

Parmi les patients atteints de LCM, le nombre des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été corrélé à une réponse objective (RC ou RP) (Tableau 8).

Tableau 8 Résumé des paramètres pharmacocinétiques du brexucabtagene autoleucel dans l'étude ZUMA-2

La valeur P est calculée par le test de Wilcoxon

Le pic médian des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 74,08 cellules/µL chez les patients atteints de LCM _{âgés de ≥} 65 ans (n = 39) et de 112,45 cellules/µL chez les patients atteints de LCM âgés de < 65 ans (n = 28). Les valeurs médianes d'ASC des cellules CAR T anti-CD19 étaient de

876,48 cellules/µL∙jour chez les patients atteints de LCM âgés de ≥ 65 ans et de

1 640,21 cellules/µL∙jour chez les patients atteints de LCM âgés de < 65 ans.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Après la perfusion d'une dose cible de 1 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg de Tecartus dans l'étude ZUMA-3 (phase 2), les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide, suivie d'une diminution jusqu'à des valeurs proches des valeurs initiales après 3 mois. Le délai médian jusqu'au pic des cellules CAR T anti-CD19 se situait dans les 15 premiers jours suivant la perfusion de Tecartus.

Un résumé de la pharmacocinétique de Tecartus au fil du temps, fondé sur l'évaluation centrale par réponse globale, est fourni dans le Tableau 9.

Tableau 9 Résumé des paramètres pharmacocinétiques du brexucabtagene autoleucel dans la phase 2 de l'étude ZUMA-3

a.  Trois des 39 patients ayant obtenu une RC ou une RCi et 2 des 16 patients n'ayant pas obtenu de RC/RCi ne disposaient d'aucune donnée relative aux cellules CAR T anti-CD19 pour toutes les visites suivant la perfusion.

b.  Les rémissions incomplètes comprennent tous les patients n'ayant pas obtenu de RC/RCi dont la réponse est classée comme réponse de rémission incomplète avec récupération hématologique partielle, moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes (N = 4), réponse partielle (N = 0), absence de réponse (N = 9), ou non évaluable (N = 3). c. La valeur P est calculée par le test de Wilcoxon.

Le pic médian des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 34,8 cellules/μL chez les patients atteints de LAL âgés de ≥ 65 ans (n = 8) et de 17,4 cellules/μL chez les patients atteints de LAL âgés de < 65 ans (n = 47). Les valeurs médianes d'ASC des cellules CAR T anti-CD19 étaient de

425,0 cellules/μL∙jour chez les patients atteints de LAL âgés de ≥ 65 ans et de 137,7 cellules/μL∙jour chez les patients atteints de LAL âgés de < 65 ans.

Chez les patients atteints de LCM et de LAL, le sexe n'a eu aucun impact significatif sur l'ASC_{Jour 0-28} et la C_max de Tecartus.

Aucune étude n'a été réalisée avec Tecartus chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.

Tecartus a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison du risque d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou de convulsions, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.

Tecartus est constitué de cellules T humaines génétiquement modifiées, par conséquent il n'existe pas de tests in vitro représentatifs, de modèles ex vivo ou modèle in vivo pour analyser précisément les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, les études toxicologiques standards utilisées pour le développement des médicaments n'ont pas été réalisées.

Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de ce traitement sur la fertilité, la reproduction et le développement.

Une irradiation peut entraîner l'inactivation du produit.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Tecartus doit être transporté dans l'établissement de santé dans des conteneurs fermés, résistants et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Tecartus doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

• Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette en métal de Tecartus.
• La poche de perfusion de Tecartus ne doit pas être retirée de la cassette en métal si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
• Une fois que l'ID du patient a été confirmée, retirer la poche de perfusion de la cassette en métal.
• Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette en métal correspondent à celles figurant sur l'étiquette de la poche de perfusion.
• Inspecter la poche de perfusion pour détecter toute atteinte à son intégrité, avant la décongélation. Si la poche de perfusion est abîmée, suivre les directives locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine (et contacter immédiatement Kite).

Décongélation

• Placer la poche de perfusion à l'intérieur d'une deuxième poche.
• Décongeler Tecartus à environ 37 °C, dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion pour disperser les amas de cellules. Si des amas visibles de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion. Les petits amas de cellules doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. Tecartus ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
• Une fois décongelé, Tecartus est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C). Toutefois, la perfusion de Tecartus doit commencer dans les 30 minutes suivant la décongélation complète.

Administration

• Pour un usage unique autologue uniquement.
• Il est impératif de disposer du tocilizumab et d'un équipement d'urgence avant la perfusion et pendant la période de surveillance. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne

des Médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.

• Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• Un accès veineux central est recommandé pour l'administration.
• Vérifier à nouveau que le numéro d'identification (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la poche de perfusion de Tecartus.
• Amorcer la tubulure avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (0,154 mmol de sodium par mL) avant la perfusion.
• Perfuser la totalité du contenu de la poche de perfusion de Tecartus dans les 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.
• Agiter délicatement la poche de perfusion pendant la perfusion pour empêcher la formation d'amas de cellules.
• Une fois que la totalité du contenu de la poche de perfusion a été perfusée, rincer la tubulure avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (0,154 mmol de sodium par mL) en gardant le même débit de perfusion afin de s'assurer que la totalité du traitement a été administrée.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Tecartus (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Tecartus doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Dispersion pour perfusion.

Dispersion claire à opaque, blanche à rouge.

Poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle comprenant un tube d'alimentation flexible scellé et deux dispositifs de perfusion, contenant environ 68 mL de dispersion cellulaire.

Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport en métal.

2.1 Description générale

Tecartus (brexucabtagene autoleucel) est un produit à base de cellules autologues génétiquement modifiées constitué de cellules T transduites ex vivo au moyen d'un vecteur rétroviral exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un fragment variable à chaîne simple murin anti-CD19 (scFv) relié au domaine de costimulation CD28 et au domaine de signalisation CD3-zêta.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Lymphome à cellules du manteau

Chaque poche de perfusion de Tecartus spécifique à un patient contient du brexucabtagene autoleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées de façon à exprimer un récepteur d'antigène chimérique (cellules T viables CAR-positives) anti-CD19. Le médicament est conditionné dans une poche de perfusion à usage unique contenant une dispersion de cellules pour la perfusion d'une dose cible de 2 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives anti-CD19/kg de poids corporel (intervalle : 1 × 10⁶ - 2 × 10⁶ cellules/kg), avec un maximum de 2 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives anti-CD19 mises en suspension dans une solution Cryostor CS10.

Chaque poche de perfusion contient environ 68 mL de dispersion pour perfusion.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Chaque poche de perfusion de Tecartus spécifique à un patient contient du brexucabtagene autoleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées de façon à exprimer un récepteur d'antigène chimérique (cellules T viables CAR- positives) anti-CD19. Le médicament est conditionné dans une poche de perfusion à usage unique contenant une dispersion de cellules pour la perfusion d'une dose cible de 1 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives anti-CD19/kg de poids corporel avec un maximum de 1 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives anti-CD19 mises en suspension dans une solution Cryostor CS10.

Chaque poche de perfusion contient environ 68 mL de dispersion pour perfusion.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 300 mg de sodium.

Chaque dose contient 0,05 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO) par mL de Tecartus.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Cryostor CS10 (contient du DMSO) Chlorure de sodium

Albumine humaine